近日，华中师范大学徐浩教授课题组在手性二氟甲基立体中心的汇聚式不对称合成领域取得重要研究进展，发展了一种基于新型联噁唑啉配体的镍催化对映选择性还原交叉偶联策略，实现了简单易得的二氟甲基烷基三氟甲磺酸酯与芳基卤代物构建C(sp3)−CF2H立体中心。该方法构建了一个适用于催化不对称自由基二氟烷基化的通用平台，为手性含氟药物的发现提供了极具前景的机遇。
相关研究成果以“Enantioconvergent Assembly of Chiral Difluoromethyl Stereocenters by Nickel-Catalyzed Reductive Cross-Coupling”为题发表。化学学院博士研究生李志恒为论文第一作者。
含氟有机化合物因其独特的理化性质受到持续关注，这些性质通常能让生物活性分子的代谢稳定性、膜通透性以及靶点结合亲和力得到显著提升。二氟甲基（CF2H）基团被广泛认为是羟基、硫醇和甲基的电子等排体以及具有氢键供体的作用，在生物活性分子中引入手性二氟甲基基团可以显著提高生物活性分子的活性和选择性。早期的方法主要依赖于含CF2H的前手性分子的不对称氢化/加成反应，如含二氟甲基的烯烃、亚胺和羰基化合物等以及利用亲电性或亲核性的CF2H合成子的不对称转化。这些方法通常需要强酸性或碱性条件，并表现出有限的官能团兼容性。尽管催化不对称自由基二氟甲基化反应拥有在温和条件下实现模块化成键的独特潜力，但因缺乏有效的反应模式与手性催化体系，导致该方向的研究进展仍明显滞后。因此，高效地获得含对映体富集的C(sp3)−CF2H立体中心化合物仍然具有挑战性。
针对这一问题，徐浩教授课题组提出了一种新的含二氟甲基烷基自由基参与的还原交叉偶联策略，设计了一种易于获得的二氟甲基烷基三氟酸酯试剂及在此类反应表现出色的新型联噁唑啉配体，该试剂可以由简单脂肪醛两步合成。在镍催化下，该试剂经碘原子攫取生成二氟甲基烷基自由基，然后与芳基卤代物发生对映选择性还原交叉偶联反应。该方法反应条件温和、底物适用性广、对映选择性优异。此外，该方法能够实现结构复杂的生物活性分子的后期不对称二氟烷基化，并作为合成靶向抗结核药物的手性二氟甲基类似物的关键步骤，突出了其在药物发现和药物化学方面的潜在用途。通过与王大伟教授合作，验证了所构建的手性二氟甲基分子具有良好的除草活性活性。
徐浩教授课题组长期从事应用不对称催化反应方法学研究，绿色可持续有机电化学合成，天然产物和药物分子的高效合成。近年来，该团队围绕廉价过渡金属铜/镍催化不对称合成方法学持续开展系统研究，发展了一系列具有特色的不对称催化反应。相关研究成果发表于J. Am. Chem. Soc.、Nat. Commun.、ACS Catal. 等国际知名期刊，为过渡金属催化不对称合成策略应用于复杂手性分子的构建开辟了全新思路。
该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、光能利用与减污降碳教育部工程研究中心的支持。
文章链接：https://doi.org/10.1021/acscatal.6c04996
课题组主页：http://www.xu-chemlab.com/
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